Получив столичный статус, Мехико, не являясь ни приморским городом, ни важным центром на пересечении сухопутных торговых путей, длительное время развивался как некий огромный монумент испанского владычества. Город украшался зданиями культового назначения, обрастал парками и европейскими кварталами. Создание в Мехико университета сделало его ведущим центром культурной жизни Нового Света. Подчинение инков отрядами Писарро ознаменовалось созданием новой столицы испанских колоний в Южной Америке — Лимы (Перу), чему способствовало идеальные географические и климатические условия (защищенность города со стороны суши высокогорными хребтами, наличие удобной бухты, орошаемой долины). При этом историческая столица инков — Куско — был практически полностью разрушен и превратился в «мертвый город». От Лимы экспансия испанцев шла на север — завоеван город Кито (Эквадор), Потоси (ставший в дальнейшем крупнейшим местом добычи серебра в мире), Ла-Пас (Боливия). Другими направлениями испанского продвижения из Лимы были направления на юг вдоль побережья, где в 1541 году был основан Сантьяго (Чили) с аванпортом Вальпараисо. В 1536 году отряд Мендосы, высадившись в устье Ла-Платы, основал здесь Буэнос-Айрес. Не найдя здесь серебра и золота, испанцы стали подниматься вверх по системе Ла-Плата — Парана — Парагвай, где основали Асунсьон (столицу Парагвая), а затем в предгорьях Анд Кордову, Росарио. Буэнос-Айрес был сожжен индейцами, а затем вновь основан в 1580 году из Асунсьона и до конца XVIII века вел небольшую контрабандную торговлю, прикрывая «заднюю дверь» в испанские владения. Много позже в связи с соперничеством с португальцами в районе Ла-Платы последними был основан Монтевидео с удобной площадкой и хорошо защищенной гаванью, здесь впоследствии возникла столица буферного (между Аргентиной и Бразилией) государства — Уругвай. На севере континента испанцы высадились на побережье Карибского моря у Куманы и Коро, медленно продвигались вперед в поисках золота, серебра и индейцев, которых можно было заставить работать и обратить в христианство. Натолкнувшись на индейскую деревушку на сваях над водами озера Маракайбо, они назвали страну «Маленькой Венецией» или Венесуэлой, основали в 1555 году в межгорной котловине Валенсию, а в 1567 году, выше в горах — Каракас. Хотя Валенсия расположена ближе к морю, окружена сельскохозяйственными землями, где были созданы крупные плантации, из-за более сухого и благоприятного климата, испанские землевладельцы предпочитали жить в Каракасе, который позднее станет столицей Венесуэлы.